CEPRID

COVID-19, el misterio de los orígenes

Jueves 25 de marzo de 2021 por CEPRID

Badia Benjelloun

Investig’Action

Traducido del francés por América Rodríguez para Investig’Action

Desde el comienzo de la epidemia de SARS-CoV-2, el mundo científico ha estado investigando el origen del virus, mientras se ha difundido la posibilidad de que este sea producto de la intervención humana, ya sea deliberada o accidental.

Esta pandemia aún en evolución, que no está (todavía) controlada más de un año después de su aparición, ha obligado a la mayoría de los gobiernos a imponer medidas sociales para reducir la circulación viral. El uso de mascarillas en público, el distanciamiento físico, los toques de queda y el confinamiento, a falta de tratamientos eficaces, sea cual sea el estadio de la enfermedad, y de una cobertura preventiva por medio de vacunas, permiten frenar la progresión del virus, la propagación de los contagios en el tiempo, y evitar así la sobrecarga de las estructuras sanitarias, gravemente afectadas por las asfixiantes purgas de las restricciones presupuestarias.

Esta limitación no médica, bastante inusual, tiene importantes consecuencias económicas y socio-psicológicas. Una recesión de casi el 10% está afectando al PIB de la mayoría de los países. Las normas que impiden los viajes y las reuniones instituyen dolorosos cambios en el estilo de vida. Aumentan las sospechas sobre los gobiernos que llevan más de una década multiplicando las leyes liberticidas en una depresión económica mundial que es anterior a la actual crisis sanitaria y que se remonta al crack bursátil de 2008.

Este ambiente favorece la aparición de teorías que atribuyen la creación del virus y su propagación al genio humano. Se hace difícil refutarlas, sobre todo porque los científicos se han desacreditado a sí mismos, mediante una práctica generalizada de fraude en sus publicaciones que es conocida por el público, y porque en la era del posmodernismo, ya no se espera que la ciencia ofrezca verdades definitivas cuando todas las opiniones se consideran equivalentes. Además, la disminución del financiamiento público para la investigación obliga a los equipos a buscar recursos en empresas privadas que pueden dirigir, no sólo los resultados sino también la naturaleza del trabajo, de acuerdo sus intereses. El 22 de diciembre de 2020, el venerado diario Le Monde en letras góticas, ofreció a sus suscriptores un artículo de “investigación” sobre el SARS-CoV-2, con tres afirmaciones en el título: El silencio de China, un virus detectado ya en 2013 y el rastro falso del pangolín. ¡Eso es todo! Intentaremos demostrar lo sesgadas que son estas afirmaciones y cómo se orientan hacia una necesidad “pentagonesca” de hacer frente a una potencia económica rival de EEUU.

No es el único huérfano de la gran familia

Es cierto que el Sars-CoV-2 sigue siendo huérfano. Todavía no se ha encontrado un ancestro directo.

Sin embargo, los filogenéticos han estado trabajando duro desde enero de 2020, cuando se secuenció el genoma de la cepa de Wuhan, perteneciente a la familia de los Coronavirus, al género Beta y al subgrupo de los Sarbecovirus o linaje B. Los trabajos realizados en 2018 sobre la evolución y los orígenes de los principales coronavirus humanos establecieron sus orígenes seguros o probables. Entre los coronavirus endémicos responsables de infecciones de las vías respiratorias superiores e inferiores, a veces asociadas a gastroenteritis, la mayoría de las veces benignas, para dos de ellos conocidos e identificados desde hace más de cincuenta años, el huésped intermediario sigue siendo desconocido.

El HCoV-229E, descrito en 1965, se ha encontrado recientemente en murciélagos africanos, y se cree que el huésped intermedio son los camélidos.

El HCoV-0C43, también descrito a mediados de la década de 1960, ha pasado de los roedores al ganado, antes de llegar a los humanos. Tiene un cierto tropismo por el tejido neurológico.

El HCoV-NL63 fue descrito en 2004 en los Países Bajos, su reservorio es el murciélago, el huésped intermediario no se conoce. Finalmente, el HCoV-HKU1 Beta 2A fue descubierto en 2005 en Hong Kong. Pasó de los roedores a un huésped intermedio doméstico aún desconocido, antes de adaptarse a los humanos.

Para el SARS-CoV en 2002-2003, la forma viral a la que se atribuyó el salto de especie había sido identificada en la civeta de palma con una homología de secuencia del 99,52%. Fue durante esta epidemia, que comenzó en el sur de China y se extendió a una treintena de países, cuando se describió el síndrome de dificultad respiratoria aguda que dio el acrónimo al virus. 8.000 personas se vieron afectadas y casi 770 murieron. Las drásticas medidas sociales (cuarentena de pacientes y contactos) lograron detener la epidemia.

El MERS-Cov provocó una epidemia en 2012 en Oriente Medio, cuyo epicentro fue Arabia Saudí. La tasa de mortalidad fue incluso mayor que la del SARS-CoV, entre el 30% y el 40% frente al 10% aproximadamente. También es un Coronavirus Beta situado en el filo 2 C. Penetra en las células a través de un receptor llamado DPP4 o CD26, la dipeptidil-peptidasa 4, presente en las vías respiratorias con un gradiente de débil a fuerte desde la cavidad nasal hasta los alvéolos pulmonares. Tres cepas de MERS-Cov circulan entre humanos y dromedarios. La transmisión de persona a persona es baja, ya que requiere un contacto estrecho y prolongado, lo que ha limitado el alcance de esta grave enfermedad que llegó a Corea del Sur en 2015.

Tanto el Sars-CoV como el Sars-Cov-2 pertenecen al filo 2 B, y se unen al receptor ACE2 que es muy ubicuo en el cuerpo de los mamíferos. Este preámbulo nos permite abordar la cuestión del Sars-Cov-2, cuyo huésped intermedio y precursor inmediato son aún desconocidos. En efecto, el huésped intermediario podría seguir siendo desconocido, como en el caso del HCoV-HKU1, que se conoce desde hace más de cincuenta años, o del HCoV-NL63, que se descubrió hace dieciséis años, sin que sea necesario llenar estas lagunas de conocimiento con suposiciones maliciosas o paranoicas.

Primos lejanos, cada vez más cercanos

Al principio de la epidemia, se identificaron dos linajes en murciélagos que muestran similitudes estructurales con el SARS-CoV-2, pero de manera insuficiente.

Uno de los genomas más cercanos pertenece a la cepa RaTG13*; la identidad entre los dos virus es muy imperfecta, del orden del 96%. Esta distancia considerable del 4% hace que los filogenéticos digan que se han necesitado cincuenta años de evolución para llegar al Sars-CoV-2. El genoma completo de otra cepa, la RmYN02**, se recogió entre mayo y octubre de 2019 en las cuevas de Yunnan, con muestras de 227 murciélagos. Muestra un 93,3% de secuencias idénticas al Sars-CoV-2. Esta similitud alcanza el 97,2% en los dos primeros tercios del genoma, pero existe una divergencia en el tercio restante, en particular en la zona correspondiente a la proteína espicular.

El análisis del origen se basa en décadas de conocimientos teóricos sobre los procesos evolutivos moleculares. Este muestra que la YmYN02 tiene una estructura genómica compuesta tanto por Sars-CoV-2 como por segmentos similares al virus del murciélago. Se observan signos de origen distinto atribuidos a la presión de la inmunidad del huésped. Científicos japoneses han identificado un nuevo coronavirus de murciélago llamado Rco-319. Pertenece al mismo clado que el RaTG13 y el Sars-CoV-2, aunque sólo comparte un 87% de identidad con el brote actual. Los autores subrayan que la búsqueda de ancestros del Sars-CoV-2 puede encontrarse en otros lugares además de China. Los quirópteros migran en grandes colonias por toda Asia y más allá.  La secuenciación del material recogido en 2013 no se realizó hasta 2020, exactamente igual que en el caso de el RaTG13 en China. Este retraso, habitual en los japoneses, ha sido interpretado por algunos investigadores y periodistas occidentales convertidos en investigadores como un encubrimiento malintencionado por parte de los virólogos de Wuhan.

Del mismo modo, los investigadores del Instituto Pasteur de Camboya han secuenciado muestras víricas de murciélagos que han permanecido congeladas durante diez años. Encontraron dos variantes de un virus cercano al Sars-Cov-2, denominadas RshSTT182 y RshSTT200, que son casi un 93% similares.

Un trabajo en fase de prepublicación, fechado el 8 de marzo de 2021, presenta los resultados de la colecta de 342 murciélagos vivos y la secuenciación de sus muestras bucales, fecales y de orina. De los 24 genomas de coronavirus, 4 eran nuevos. Uno de ellos, extraído de un murciélago Rhinolophus pusillus, comparte el 94,5% de su genoma con el virus pandémico, es decir, mucho más que el RaTG13.

Algunos autores tienden a atribuir la baja incidencia de la pandemia en los países asiáticos a una especie de inmunidad cruzada adquirida a los Sarbecovirus que circulan tranquilamente desde hace tiempo en esta zona geográfica. Sin embargo, los enfoques que intentan situar al SARS Cov-2 en el árbol filogenético, arrojan resultados contradictorios según los métodos bioestadísticos utilizados, el reloj molecular o la clasificación de los grupos externos. Por lo tanto, las pruebas basadas únicamente en la filogenética pueden no ser suficientes para identificar el origen del virus.

La pérfida insinuación de Le Monde de que la no secuenciación inmediata del RaTN13 fue un encubrimiento deliberado, es directamente fruto de una mente perversa o ignorante sobre las prácticas de los laboratorios encargados de establecer bibliotecas de cepas de virus. Los japoneses y los camboyanos sí han aplazado la secuenciación de sus colecciones congeladas. Este trabajo, realmente tedioso, sólo se realiza cuando hay un interés epidemiológico.

La hibridación, ¿un tipo de reproducción sexual?

Una de las dificultades para construir la genealogía de los coronavirus es su posibilidad de evolucionar por hibridación, lo que obliga a no conformarse con rastrearlos únicamente siguiendo las mutaciones. Ciertamente, los coronavirus mutan de forma natural debido a los errores de copia que comete su ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp). Siendo de dos a tres veces más grandes que otros virus de ARN monocatenario, tienen en su abundante material genético la codificación de una exonucleasa que limita las tasas de error en el momento de la replicación. La mutación se refiere a la supresión, adición o cambio en la unidad básica del genoma, el ribonucleótido. La RdRp de los Coronavirus es diez veces más rápida que sus análogos en otros virus; se supone que es una adaptación al largo trabajo de recopilación de las 30.000 bases que los componen.

También tiene otra particularidad. Es capaz de “saltar” de un complejo de copia (ribosoma y cadena matriz a copiar) a otro en la célula infectada. Su modo de acción es discontinuo, puede cambiar la matriz por el camino. Esta capacidad parece ser necesaria para los genomas muy largos, lleva a la producción de trozos de ARN genómico por un mecanismo de elección de copias. Estos trozos se utilizan como plantillas para ser los precursores de lo que la célula infectada traducirá en proteínas virales.

El RdRp inicia la replicación de un trozo de genoma de ARN, interrumpe su trabajo y puede reanudar la replicación en otra matriz en la que se le presente una copia del genoma de un virus variante diferente al de la primera matriz. Al final, habrá producido un genoma formado por el ensamblaje de dos virus más o menos diferentes. Estos saltos que sirven para controlar la expresión de los genes están en el origen de las altísimas tasas de recombinación de los coronavirus.   En el caso del coronavirus de la hepatitis murina, se ha observado hasta un 25% de virus recombinante en la progenie de las células coinfectadas. Algunos biólogos han llegado a postular que la recombinación o hibridación podría ser una forma de reproducción sexual de los virus.

El artículo de Le Monde se apresuró a relatar las especulaciones sobre la muerte de tres de los seis mineros ingresados en 2012 en el hospital de Kunming (Yunnan) con neumonía atípica. Estos trabajadores fueron contratados para limpiar una antigua mina de cobre habitada por murciélagos rinolófidos. Los médicos de ese hospital atribuyeron la neumopatía a un injerto de hongos. El descubrimiento de un paramixovirus altamente patógeno en roedores de esta cueva en 2014 podría rectificar el diagnóstico inicial.

Le Monde reporta la opinión de investigadores indios que creen encontrar en la descripción clínica de estos pacientes una evocación de Covid-19. La dificultad respiratoria subaguda se parece a cualquier otra, independientemente de su etiología microbiana o fúngica. Se puede suponer, además, que los mineros (ya que las suposiciones parecen ser permisibles) tienen algún grado de neumoconiosis, lo que los convierte en un terreno frágil.

En catorce apretadas páginas, llenas de suposiciones sin fundamento que probablemente despertarán una gran desconfianza hacia China y sus investigadores, el autor no considera oportuno desarrollar este aspecto tan particular de la recombinación genética. Sin embargo, todos los virólogos conocen esta característica de los coronavirus, lo que dificulta su seguimiento en los filos y linajes.

 Recombinación atrapada en el acto

La comunidad virológica ha asumido con bastante fuerza la hipótesis de que el Sars-CoV-2 debe ser el resultado de la hibridación (o recombinación) entre un descendiente directo o indirecto del RaTG13 y una cepa adaptada al pangolín de la que tomó prestado su último tercio, la parte que codifica la proteína S y otras proteínas no estructurales. Trabajos posteriores han demostrado que el dominio de unión al receptor ACE2 de la proteína espicular es el lugar donde se producen frecuentes eventos de recombinación en aislados humanos, de pangolín y de murciélago. La evolución de esta región RBD debe ser un fenómeno de adaptación del huésped.

El 2 de febrero de 2021, Bette Korber, una bioestadística que ha trabajado mucho en variantes del VIH en la Universidad de Los Álamos, en Nuevo México, dio una charla sobre un Sars-Cov-2 recombinante encontrado en su base de datos en un paciente de California. Era claramente una hibridación entre la B.1.1.1, la variante británica, y la B.1.429, conocida como la variante californiana. La británica, con su deleción ∂69/70, unida a la californiana con su mutación L425R, es más transmisible. Además, adquiere resistencia a los anticuerpos de la inmunidad natural o adquirida por la vacuna. No es seguro que este virus esté en el origen de una nueva variante y que no se trate solo de un híbrido puntual.

Sin embargo, esta situación puede repetirse debido a la gran circulación simultánea de distintas variantes, de modo que una persona puede estar infectada por dos virus diferentes. Hasta ahora, Korber sólo ha encontrado un híbrido entre los cientos de miles de muestras de su base de datos.

El curioso sitio de inserción de la furina

El Sars-CoV-2 es el único Sarbecovirus que tiene una inserción de nucleótidos que codifican cuatro aminoácidos que dan lugar a un microambiente de pH alcalino en la región de unión de las dos subunidades S1 y S2 de la proteína S de la espiga. Esta adición es el lugar de intervención de una enzima, la furina, que escindirá la proteína espicular a este nivel y expondrá mejor la región S2. Esta conformación podría optimizar la fusión de las membranas viral y celular y la penetración del virus en la célula. Incluso es posible que sea la adquisición de esta adición lo que favoreció el salto en la especie humana.

Sin embargo, el sitio de escisión de la furina (señalado como PRRA)***, si no está presente en los otros Sarbecovirus, existe en el MERS-CoV (linaje C). También se encuentra en otros Sars-CoV humanos más divergentes, como el HKU1 (linaje A), un virus del resfriado estacional endémico. Es probable que en el futuro se descubran otros coronavirus con este tipo de sitio de corte polibásico, ya que la proteína tipo espiga está fuertemente sometida a mutaciones, como si estuviera poco protegida por la exonucleasa, lo que le permite adquirir mayores niveles de infectividad.

Las consecuencias funcionales de esta adquisición son aún desconocidas.

En el virus de la gripe aviar, la adquisición de este sitio de corte polibásico convierte a los virus de baja patogenicidad en formas de alta patogenicidad. Los experimentos con Sars-Cov han demostrado que la inserción de un sitio de corte mejora la fusión célula-virus sin afectar a la entrada del virus. Esto está relacionado con ciertas mutaciones en la región de unión a la ECA2 de la espiga. En teoría, aumentan la afinidad en un factor de 10, pero en realidad no la modifican porque el impedimento estérico lo evita.

Algunos equipos de investigadores sospechan que esta secuencia es responsable de la fusión de las membranas de las células alveolares entre sí, formando un sincicio incompetente para el intercambio de gases, lo que agravaría su poder patógeno.

La experimentación de un mutante del SARS-CoV-2 creado con una supresión de los aminoácidos del PRRA en líneas celulares demostró que se replicaba más rápidamente que el virus original. Pero cuando se aplica a ratones transgénicos con un receptor humano de la ECA2, confiere una enfermedad más leve. En este modelo animal, los ratones expuestos al mutante están protegidos de nuevas infecciones por el virus original. Algunos autores han aprovechado esta aparición única del sitio de furina en el SARS-CoV-2 para avanzar en la teoría de la manipulación genética humana, ya sea por la introducción deliberada de dicha secuencia, ya que las herramientas de inserción y escisión en biología molecular son cada vez más precisas, o por la adquisición de una ganancia de función por pases repetidos de los virus en cultivos celulares.

Los biólogos pueden reconocer dónde se hacen adiciones de forma artificial, y no se encontró ninguna en el SARS-CoV-2 de Wuhan. En cuanto a la deriva por cultivos extensos y repetidos en cultivos celulares, sería necesario tener un esqueleto inicial muy cercano al responsable de la pandemia para llevarla a cabo. Sin embargo, el virus no tiene ese ancestro y la comunidad científica tampoco.

Como conclusión (provisional), sería prudente recordar que todavía no sabemos cómo pasó el virus del VIH de los monos a los humanos. La hipótesis más probable es que se produjera un paso a pequeña escala durante la construcción de la línea de ferrocarril en el Congo desde Camerún durante la colonización. Las obras de infraestructura y los desplazamientos humanos a los que dio lugar la línea férrea perturbaron ciertamente el ecosistema de un virus confinado a la especie simia con algunos pasajes fortuitos y puntuales al hombre.

El éxodo a las ciudades, la pobreza, la promiscuidad y el celibato de los migrantes hicieron el resto. Sin embargo, no fue hasta más de treinta años después, entre las décadas de 1950 y 1980, cuando la pandemia explotó. Se cree que fue el resultado de una lenta transformación del virus en los humanos y la combinación de cambios en las costumbres sexuales y el uso de drogas intravenosas.

Los murciélagos, que son el segundo orden de mamíferos más abundante después de los roedores, son el reservorio de un gran número de especies virales. Pueden recorrer grandes distancias para encontrar un nuevo hogar. Lo harán con mayor facilidad si se les molesta en su lugar de residencia habitual. Se encontrarán con animales domésticos y no domésticos que pueden infectar a los humanos.

China está cerrando las granjas que criaban animales considerados salvajes y que a los chinos les gusta comer. Se está subvencionando a los agricultores para ayudarles a reconvertirse. Las autoridades habían animado a los agricultores a practicar este tipo de cría, bastante lucrativa, sobre todo en las provincias del sur, para salir de la pobreza. Hoy, el reto de erradicar la pobreza extrema en ese país se ha ganado en el último año según el plan de desarrollo elaborado por el Estado. Pero es probable que estos animales hayan actuado como reservorios intermedios de un gran número de virus listos para dar el salto de una especie a otra en el ser humano.

Por último, es urgente que cese la desinformación malintencionada producida por una prensa cada vez menos leída, demasiado obviamente congruente con las necesidades políticas de sus propietarios. Al sugerir indiscriminada y burdamente que los orígenes de la pandemia pueden atribuirse a un taimado, sigiloso y malévolo Gran Otro con ojos rasgados, Le Monde está contribuyendo sin duda a la atmósfera ya paranoica que se apodera de las poblaciones occidentales permanentemente desinformadas por una clase política desleal. Este proceso se vuelve contra sus autores porque aumenta la incredulidad en la doxa dominante que tienen la tarea de divulgar.

Notas

* Ra por la especie de murciélago que coloniza, Rhinolophus affinis, TG por Tongguan, la ciudad de la provincia de Yunnan más cercana a la cueva minera donde se tomaron las muestras, y 13 por el año de recolecta. La secuencia completa no se publicó hasta marzo de 2020. Esta cepa se conoce a veces como BatCov RaTG13, o BtRaTG13, Bt por Bat, murciélago.

** RmYN02: Rhinolophus malayanus 02 porque se pudo secuenciar otro genoma completo llamado RmYN01 a partir de las muestras de esta cueva.

*** PRRA para la secuencia de aminoácidos: prolina, arginina, arginina y alanina. La arginina es un aminoácido básico.


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